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N Engl J Med 2023; 388:2159-2170 ☞ 원발 진행성 또는 재발성 자궁내막암에서 도스타리맙 (dostarlimab) 펨브로리주맙의 상품명은 키트루다이며 PD-1을 target으로 하는 면역관문억제제입니다. 면역관문억제제의 기전은 다음 글에 정리해 두었습니다. ☞ 면역관문억제제, 면역항암제 기전과 종류 (키투르다, 옵디보, 젬퍼리, 테센트리크, 임핀지, 바벤시오, 리브타요) 자궁내막암은 현재 발생률과 사망률이 증가하고 있는 몇 안 되는 악성 질환 중 하나입니다. 2040년까지 여성들 사이에서 3번째로 유병률이 높은 암, 4번재로 주요한 암 사망 원인이 될 것으로 예상됩니다. 자궁암이 있는 여성에서 생존률은 많은 다른 고형암과 달리 지난 40년 동안 개선되지 않았습니다. Gynecologic Oncology Group Study 209 (GOG0209) 조사자들은 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자 치료의 표준 1차 치료로서 paclitaxel–doxorubicin–cisplatin과 비교하여 paclitaxel plus carboplatin의 비열등성을 확립하였습니다. 1차 치료제를 넘어선 약제 선택은 좀 더 복잡한데 자궁내막암이 mismatch repair–deficient (dMMR) 또는 mismatch repair–proficient (pMMR)인지 아닌지 결정하는 분자적 분류를 포함하여 다양한 조직학적, ...

☞ 도스탈리맙 (Dostarlimab), MSI-High Locally Advanced Rectal Cancer 자궁내막암은 전세계 여성에서 6번째로 흔한 암이고 부인과 암 중에서 두 번째로 흔한 암입니다. 카보플라틴과 파클리탁셀 조합은 원발 진행성 또는 재발성 자궁내막암의 표준 1차 치료제입니다. 그러나 장기 결과는 좋지 않으며 중간갑 전체 생존률은 3년 미만입니다. Mismatch repair–deficient (dMMR), microsatellite instability–high (MSI-H) 종양은 자궁내막암의 25-30%를 차지합니다. PD-1 receptor와 이것의 리간드 (PD-L1, PD-L2)의 표현 증가와 dMMR-MSI-H 종양과 관련된 높은 종양 변이 부담은 잠재적으로 anti–PD-1 치료와 anti–PD-L1 치료에 민감하게 만듭니다. 도스탈리맙은 PD-1 수용체를 target으로 하는 활동적 면역관문억제제입니다. GARNET trial 결과에 근거하여 도스탈리맙 (dostarlimab)은 dMMR–MSI-H 진행성 또는 재발성 자궁내막암을 위해 유럽 연합에서 승인되었고 dMMR advanced solid tumors에 대해서 미국에서 승인되었습니다. GARNET trial의 데이터는 또한 dMMR–MSI-H 종양 환자보다는 반응이 덜 하지만 mismatch repair–proficient (pMMR), m...

☞ 면역관문억제제의 기전과 종류에 대한 이전 블로그 면역관문억제제의 상품명으로 키투르다, 옵디보, 젬퍼리, 테센트리크, 임핀지, 바벤시오, 리브타요가 있으며, 키트루다의 성분명은 pembrolizumab입니다. 키트루다 (펨브로리주맙)은 PD-1을 target으로 하는데 이렇게 PD-1 또는 PD-L1을 target으로 하는 약제를 면역관문억제제 (immune checkpoint inhibitor)라고 합니다. 면역관문억제제의 기전에 대한 내용은 면역관문억제제의 기전과 종류에 대한 이전 블로그에 정리해두었습니다. 면역관문억제제를 기반으로 하는 치료는 targetable molecular drivers가 없는 진행된 또는 전이된 비소세포폐암의 표준 치료입니다. 진행된 폐암이 아니라 조기 단계에서 이러한 약제를 사용했을 때의 이득은 처음에 PACIFIC trial에서 확인되었는데 PD-L1 억제제인 durvalumab이 절제 불가능한 stage III 비소세포폐암 환자에서 동시 화학방사선 치료 이후로 투약되었을 때 progression-free survival과 전체 생존률을 개선시켰습니다. 더발루맙의 상품명은 임핀지이며 비소세포폐암에서 사용되는 PD-L1 inhibitor입니다. 몇 개의 2상 시험들의 결과는 비소세포폐암의 수술전 치료로서 단독 투약 또는 화학요법과 병용 투약되었을 때 PD-1과 PD-L1 억제제의 이득을 제안하였습니다...

면역관문항암제로 언급되는 약제는 PD-1 Inhibitor인 도스탈리맙 (dostarlimab, 젬퍼리주 : 글락소스미스클라인), PD-L1 inhibitor인 더발루맙 (durvalumab, 임핀지주 : 아스트라제네카)이 있습니다. 도스탈리맙 = 젬퍼리주 (글락소스미스클라인) = PD-1 Inhibitor (☞ 관련 블로그) 더발루맙 = 임핀지주 (아스트라제네카) = PD-L1 Inhibitor (☞ 관련 블로그) 이번 포스팅 내용은 면역항암제 (면역관문억제제)의 기전에 대한 내용입니다. 면역항암제 기전 이해 PD1은 T세포의 표면에 있는 일반적인 면역억제 구성 성분이며 자기관용(자기내성, self-tolerance)를 향상시키고 면역체계를 하향조절 (downregulating)하는 필수적인 역할을 합니다. 이것의 리간드인 programmed cell death ligand 1 (PDL1)은 악성세포에 과표현 되어 있고 PD1과 PD1양성세포의 증식을 억제하고 종양의 면역회피로 이어지게 하여 치료 실패를 초래합니다. PD1/PDL1 기반 경로는 암의 면역 치료에 큰 가치가 있으며 최근 몇 년동안 중요한 면역관문 (immune checkpoint)이 되었습니다. PD1의 생리학적 역할 A 대부분의 T세포는 세포의 표면 또는 APC (antigen-presenting cell)의 표면에 존재하는 자기 항원 (self-antigens)을...

PD-1 Inhibitor인 dostarlimab, PD-L1 inhibitor인 durvalumab은 면역관문항암제인데 이러한 면역관문항암제의 작용 기전은 다음과 같습니다. ■ 일단 간단히 PD-1은 T세포에 있는 것이고, PD-L1은 암세포에 있는 것이라고 기억해 두자. * Programmed cell death ligand 1 : PD-1 PD-1은 T세포, B세포, NK세포에 있으며 PD-L1 (also known as B7-H1)과 PD-L2 (B7-H2)에 결합하는 억제 분자 (inhibitory molecule)입니다. PD-L1은 조혈세포뿐만 아니라 많은 암세포를 포함한 수많은 조직의 표면에 표현되어 있으며 PD-L2는 조혈세포에 더 제한적으로 표현되어 있습니다. PD-1:PD-L1/2 interaction은 직접적으로 암세포의 세포사멸 (apoptosis)을 억제하며 peripheral T effector cell exhaustion을 촉진시키고, T effector cells의 Treg cells로의 전환을 촉진시킵니다. NK 세포, 단핵구, dendritic cells 또한 PD-1과/또는 PD-L1을 표현합니다. ■ PD-1:PD-L1/2가 결합하게 되면 암세포의 세포사멸이 억제된다. 일반적으로 PD-1과 PD-L1/L2는 IL-2와 IFN-gamma와 같은 pro-effector cytokine이 존재하면 "u...

PD-1 Inhibitor인 dostarlimab은 MSI-High Locally Advanced Rectal Cancer에서 효과적이었습니다. 작은 규모의 phase 2 trial에서 dostarlimab으로 치료받은 모든 환자들은 comple clinical response에 도달했습니다. 직장암의 표준 치료 방식은 수술 전 항암방사선 치료 후 수술과 수술 후 항암치료였으나 neoadjuvant therapy로 대체되고 있습니다. Microsatellite instability (MSI)-high rectal cancers는 직장암의 드문 유형으로서 immune checkpoint inhibitors에 높은 반응률을 보입니다. 이 연구는 단일 기관, phase 2 trial이며 anti–PD-1 agent인 dostarlimab을 locally advanced rectal cancer의 1차 치료제로 사용하였습니다. DNA mismatch repair protein–deficient rectal cancer 환자들에게 6개월 동안 3주 간격으로 dostarlimab (500 mg)을 투약하였습니다. 단계 평가와 추적 검사는 DRE, 내시경, rectal MR, PET scan, CT scan으로 하였습니다. 16명 환자들이 등록되었고 중간값 나이는 54세, 여자는 63%, 대부분 T3 (56%)였으며 node positive는 9...

★ 위약과 비교하여 임핀지주(더발루맙)을 추가하는 것은 생존 결과를 의미 있게 개선시켰습니다. Metastatic biliary cancer에 대한 표준 항암 치료는 젬시타빈 (gemcitabine)과 시스플라틴 (cisplatin) 병합 치료로 구성되어 있습니다. 최근 분자 표적 치료의 승인을 고려할 때 담도암에서 genomic profiling은 필수적입니다. International, industry-sponsored, phase 3 TOPAZ-1 trial Advanced Biliary Cancer 환자 685명 환자들을 무작위 할당하여 8회 21-day cycle 젬시타빈 plus 시스플라틴 치료를 하면서 위약 또는 anti-PD-L1 제제인 더발루밥 (인핀지)을 투약하였습니다. 이후 위약 또는 더발루밥으로 유지 치료하였습니다. ■평균 나이 64세 ■대부분은 아시아에서 치료 받았습니다 (55%) ■대부분은 intrahepatic primary tumor (56%), 나머지는 gallbladder (25%), extrahpatic (19%) primary tumor였습니다. ■ 대부분의 환자들은 PD-L1 tumor-area positivity (TAP) scores ≥1% (59%)이었습니다. 약 16개월의 중간값 추적 관찰 후에 전체 생존의 일차 종말점은 위약과 비교하여 더발루맙 그룹에서 개선되었습니다 (median, 12...